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「环澳娱乐官网」抗甲状腺药:甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶?

时间:2020-01-11 11:23:51| 查看: 2784|

摘要: 临床常用的抗甲状腺药物主要有甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶两种,那么治疗时应该怎么选择呢?抗甲状腺药物引起的严重肝损害发生率很低,尚无预测指标。建议在抗甲状腺药物治疗前检测肝功能。抗甲状腺药物治疗后出现肝损害,应立即停药,对症保肝治疗,甲亢可以采用131i治疗。

「环澳娱乐官网」抗甲状腺药:甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶?

环澳娱乐官网,来源:医学界临床药学频道 作者:邹亚丽

目前药物治疗仍然是甲状腺功能亢进最基本、最常规的治疗方法,适用于病情轻、甲状腺轻中度肿大的甲亢病人。年龄在20岁以下、妊娠甲亢、年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者均宜采用药物治疗。

临床常用的抗甲状腺药物(atd)主要有甲巯咪唑(mmi)和丙硫氧嘧啶(ptu)两种,那么治疗时应该怎么选择呢?

二者同属硫脲类药物,具有相同的作用机制,能抑制甲状腺内的过氧化酶系统,阻断浓集在甲状腺的离子碘氧化成活性碘,从而使酪氨酸不能被碘化,同时阻碍碘化酪氨酸的缩合,继而抑制三碘甲状腺原氨酸(t3)和甲状腺素(t4)的合成,发挥抗甲状腺作用。但二者在临床疗效及不良反应方面却有各自的特点。

mmi 5mg与ptu 50mg药物剂量相当,但相关研究发现,虽剂量相当,在临床应用于甲亢患者时疗效却不尽相同。

研究认为,mmi的治疗效果要优于ptu,我们从以下三个方面加以说明:

(一)药代动力学

(二)甲巯咪唑(mmi)含有巯基

有研究发现,未经治疗的graves甲亢患者的血清脂质过氧化活性增强,血浆巯基和巯基裂解物水平下降,细胞内抗氧化酶活性增加,而细胞外的自由基清除系统活性不足,用甲巯咪唑治疗可逆转这些异常。

(三)丙硫氧嘧啶(ptu)分子量较大

丙硫氧嘧啶相对分子量为170.24,而甲巯咪唑仅为114.16,分子量大可使丙硫氧嘧啶不易通过胎盘组织,在母乳中浓度也很低,这是其优点;但同时也因此影响到其在机体内的吸收及通过甲状腺滤泡细胞膜发挥作用。

虽然大剂量的丙硫氧嘧啶还有抑制甲状腺和外周组织中脱碘酶的活性,降低甲状腺素向三碘甲状腺原氨酸的转化,使血中三碘甲状腺原氨酸减少,也不能完全抵消因血浆半衰期短、分子量大等产生的影响。

总的来说,抗甲状腺药物治疗是安全有效的,但其临床不良反应亦较常见,一般程度较轻,如能及时停药则能够自行恢复。但治疗中亦可出现少见、严重的副作用,可能存在潜在致命的危险,故需引起重视。

mmi 的不良反应显著低于 ptu,且mmi的不良反应是剂量依赖性的,ptu则与药物剂量无明确相关性。

1、粒细胞缺乏

外周血粒细胞绝对计数低于0.5 x 109/l定义为粒细胞缺乏症。抗甲状腺药物引起粒细胞缺乏症的发生率在0.1%-0.5%。接受ptu和mmi治疗发生率分别是0.37%和0.35%。

大多数的粒细胞缺乏症发生在治疗的最初3个月,也有在治疗后的1年甚至更长时间出现的。需要注意的是,初治未发生粒细胞缺乏,复治时仍可能发生。粒细胞缺乏症最典型的临床表现为发热和咽痛,可有呼吸道、消化道、泌尿生殖道感染或严重的败血症、脓毒血症。

临床上如确定使用抗甲状腺药物治疗,应让患者在用药前进行血常规检查,以明确患者没有其他问题,同时也能与用药后的血常规有对比。

抗甲状腺药物治疗过程中,应定期检测白细胞以便及早发现无症状的粒细胞缺乏症,若中性粒细胞少于1.5×109/l应当立即停药。粒细胞缺乏症的治疗应积极控制感染,联合应用粒细胞集落刺激因子、糖皮质激素或碳酸锂。

需要指出,mmi和ptu在粒细胞缺乏症这一不良反应上存在交叉反应,因此不建议两者替换使用。

2、肝脏损害

抗甲状腺药物引起的肝损害临床表现缺乏特异性,可有腹胀、恶心、呕吐、尿色黄、皮肤和巩膜黄染等。上腹痛和肝肿大少见;实验室检查通常有明显的alt升高,病理提示非特异性的肝细胞坏死。

mmi和ptu皆可引起肝损害,但mmi引起的肝损害较轻,以肝内淤胆为主,通常出现在用药后的2周左右;主要表现为胆红素升高及黄疸,实验室检查可见血清胆红素升高,肝酶轻、中度升高,肝脏活检示肝细胞结构存在,伴有小管内的胆汁淤积及轻微的门静脉周围炎。

ptu引起的肝损害比mmi要重,且肝脏损害主要发生在ptu治疗的患者,一般发生率为0.1%-0.2%,以肝细胞损害为主,多数出现在应用ptu治疗的初始阶段,服药后的1-2个月。需要注意的是应用ptu治疗的患者有30%会出现短暂的alt急性上升,可高达正常上限的1.1-6.0倍,这种alt升高可在继续用药的同时消退。

肝损害机制尚不清楚,一般认为其与机体的异质性反应有关。抗甲状腺药物引起的严重肝损害发生率很低,尚无预测指标。

建议在抗甲状腺药物治疗前检测肝功能。如果alt或血清胆红素轻度升高,建议在抗甲状腺药物治疗的同时伍用保肝或退黄药物;如果alt或血清胆红素明显升高,建议先行保肝或退黄药物治疗,待各项指标好转为轻度升高,再进行抗甲状腺药物治疗,同时要对肝功能进行连续观察。

抗甲状腺药物治疗后出现肝损害,应立即停药,对症保肝治疗,甲亢可以采用131i治疗。

目前尚无mmi和ptu二者交叉发生肝脏毒性的报道,故当应用其中一种药物发生肝脏损害时,可以慎重地选择另一种药物。

3、血管炎

血管炎一般比较罕见,ptu引起的多于mmi。

抗中性粒细胞胞浆抗体(anca)阳性的血管炎多见于中年女性,临床表现主要包括发热、皮疹、关节肌肉疼痛、急性肾功能不全、上呼吸道受累(如咽炎、鼻炎、鼻咽部溃疡、鼻出血等)和下呼吸道受累(如咳嗽、咯血、肺出血、非感染性肺部阴影及严重的呼吸衰竭等)。

一旦出现血管炎,应立即停药,大多数患者可以恢复,但一些严重的病例应根据其临床表现、脏器受累程度以及抗体滴度决定是否应用糖皮质激素、免疫抑制剂、血液透析或血浆置换等治疗。

4、皮肤不良反应

主要为皮疹与皮肤瘙痒,发生率为10%,用抗组胺药物多可纠正;如皮疹严重应停药,以免发生剥脱性皮炎。

5、关节疼痛

关节疼痛发生率为1%-5%。当出现关节疼痛时,应该考虑可能为抗甲状腺关节炎综合征的征兆,通常出现在抗甲状腺药物治疗的2个月内,停药后可缓解,建议换用其他疗法治疗甲亢,并用非甾体抗炎药或糖皮质激素对症治疗。

6、胃肠道反应

胃肠道反应是抗甲状腺药物的轻微不良反应之一,其发生率在1%-5%之间。通常表现为胃部不适、食欲不振及恶心。一般不会引起严重危害,仅对症治疗即可。

7、低血糖综合征

低血糖综合征又称胰岛素自身免疫综合征或hirata病,目前,全世界共报道该综合征200余例,多见于亚洲人群,尤其是日本人。该综合征可见于服用mmi治疗的患者,目前尚无ptu引起该综合征的报道。

大多数患者停用mmi后,病情在3个月内自行缓解。治疗方法是每日多次进食,避免高糖食物(出现低血糖时除外)。有研究显示,应用α-糖苷酶抑制剂可能会减少餐后血清中胰岛素的免疫反应。也可以应用糖皮质激素、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂或通过血浆置换去除血清中的抗体。

8、低钙血症

研究发现,可能是t3血症抑制骨钙释放的结果,也可能与甲状腺组织中分泌降钙素的滤泡旁细胞功能改变有关。

9、其他不良反应

除上述不良反应外,抗甲状腺药物还能引起味觉或嗅觉异常、涎腺炎、血小板减少、再生障碍性贫血、低凝血酶原血症、脱发、药物热、急性坏死性牙龈炎、胰腺炎、甲巯咪唑依赖状态等少见不良反应。其中味觉或嗅觉异常、涎腺炎仅见于接受mmi治疗的患者。

1、妊娠期患者

抗甲状腺药物治疗妊娠期甲亢的目标是使用最小有效剂量的抗甲状腺药物,在尽可能短的时间内达到和维持血清ft4在正常值的上限,避免抗甲状腺药物通过胎盘影响胎儿的脑发育。

妊娠早期首选 ptu

首选ptu,mmi为二线选择。因为ptu与血浆蛋白结合比例高,胎盘通过率低于mmi,ptu通过胎盘的量仅是mmi的1/4;而mmi可能会导致胎儿皮肤发育不全及甲巯咪唑致胚胎病(包括鼻后孔和食管的闭锁,颜面畸形)等先天性畸形。

妊娠中晚期首选mmi

推荐首选mmi,因ptu存在严重肝损伤的风险,包括肝衰竭和死亡。

起始剂量ptu 50-100mg,每日3次口服或mmi 10-20mg,每日1次,监测甲状腺功能,及时减少药物剂量。治疗初期每2-4周检查甲状腺功能,以后延长至4-6周。

2、哺乳期甲亢患者

哺乳期甲亢药物的选择尚存在争议

2008年《中国甲状腺疾病诊治指南》中指出:哺乳期治疗甲亢,ptu应当作为首选。

近20年的研究表明,哺乳期应用抗甲状腺药物对后代是安全的,使用ptu 150mg/d或mmi 10mg/d对婴儿脑发育没有明显影响,但是应当监测婴儿的甲状腺功能;哺乳期应用抗甲状腺药物进行治疗的母亲,其后代未发现有粒细胞减少、肝功能损害等并发症。母亲应该在哺乳完毕后服用抗甲状腺药物,之后要间隔3~4h再进行下一次哺乳。mmi的乳汁排泌量是ptu的7倍。

2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中指出,哺乳期抗甲状腺药物应当首选mmi,20-30mg/d的剂量是安全的,ptu作为二线药物。

3、甲亢危象患者

首选 ptu。与mmi相比,ptu除可抑制甲状腺激素合成以外,还可在外周组织抑制t4转化为生物活性更高的t3,故起效较快,可以迅速地控制甲亢症状。因此,抢救甲亢危象时首选 ptu,但无ptu时mmi完全可以代替。

参考文献:

1、中国甲状腺疾病诊治指南;

2、妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南;

3、抗甲状腺药物不良反应的再认识:中华内分泌代谢杂志2011;

4、甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶治疗graves甲状腺机能亢进症疗效比较:山东医药2014。

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